Le Grechetto passa sa jeunesse dans les ateliers prestigieux du mouvement génois : tout d'abord chez Paggi, puis à sa mort chez Ferrari et Scorza. Il part pour Rome au début des années 1630, où sa présence est attestée dès 1631. Il voyage alors dans toute l'Italie et y développe au contact des artistes de son époque son style atypique. A partir de 1639 il travaille principalement à Mantoue pour la cour des Gonzague.

Grechetto utilise l'huile sur papier comme principal médium de ses dessins : il trempe ses pinceaux dans l'huile avant d'y imprégner des pigments de couleurs. Cette technique, qui s'inspire abondamment des dessins de Rubens et Van Dyck qu'il avait étudiés dans sa jeunesse, donne à ses feuilles une vivacité qui fait des dessins du Grechetto des œuvres sans équivalent.